二年(前60),匈奴日逐王降汉,使郑吉发兵迎之,“北道”亦通,遂以郑吉为骑都尉,兼护车师以西“北道 ”诸国。因总领南北两道,故号都护。都护之置始于此。西汉时,都护治乌垒城(今新疆轮台东北),与渠犁田官相近,屯田都尉属都护。都护开幕府。属官有副校尉,秩比二千石;丞一人;司马、侯、千人各两人。都护职在统领大宛(今苏联费尔干纳盆地)及其以东城郭诸国兼督察乌孙(伊犁河流域)、康居(今锡尔河中游地带)等行国,颁行朝廷号令;诸国有乱,得发兵征讨。乌孙与汉结姻,故尤亲倚都护。
自郑吉至王莽时,连置都护不绝,前后凡十八人,姓名见于史册的有十人。宣帝时有郑吉,元帝时有韩宣、甘延寿,成帝时有段会宗、韩立、廉褒、郭舜,平帝时有孙建、但钦,新莽时有李崇。至新莽末(公元23年左右),西域乱,李崇没于龟兹,遂罢都护。东汉光武帝建武二十一(公元45),西域十八国请复置都护,光武帝不许。明帝永平十七年(公元74),始以陈睦为都护。次年,焉耆、龟兹叛,共攻杀陈睦,遂罢都护。和帝永元三年(公元91),将兵长史班超平定西域,遂以班超为都护,驻龟兹境它乾城(今新疆库车附近,其址未详)。十四年,班超还洛阳,继任者有任尚、段禧。安帝永初元年(107),西域乱,征禧还,自此不复置都护。至延光二年(123),以班超为西域长史,复平西域,遂以长史行都护之职。
汉朝设立的西域最高行政军事长官。西汉宣帝第二年(公元前68年)派侍郎郑吉屯田渠黎(今新疆尉黎一带),与匈奴争夺东师,使护卫鄯善以西“南道”诸国安全。至神爵二年(前60年),匈奴逐日归降汉朝,郑吉派兵迎之,宣帝又命郑吉监护车师西北方(北道)各国的安全,因总领两道,遂号都护,此后“都护”就成为西汉派驻西域的最高长官的正式官名。西域都护官秩二千石,相当内地郡守,其下设副校尉、丞、司马等属吏。西域都护的设置,保证了丝绸之路的畅通,加强了民族间的团结和经济文化交流,标志西域正式归属中央政权。同时,因其在当地实行屯田政策,也在一定程度上促进了西域农业生产的发展。王莽时期撤除,东汉或设或撤,安帝永初元年(107年)撤除。
唐代初年,唐朝军队在消灭回纥、突厥势力时,向触角伸向西域,除高昌不服统治被消灭以外,西域各国均臣服唐朝政府。不久西域统治交由安西都护府及北庭都护府进行处理,在西域设立了完备的行政体系,将西域划归陇右道,并设立安西四镇作为西域地区的主要城市,唐玄宗开元年间曾设立碛西节度使,统辖安西、北庭两大都护府,自此新疆地区成为唐朝的一部分。安史之乱后,唐朝无力控制西域,西域再次出现半独立政权。直到元朝、明朝以及1759年清朝乾隆时期,中国再次控制了相当于西域的地区,并且于清朝后改名为新疆。从此新疆成为中国的行政区划之一。
1206年,蒙古族杰出领袖铁木真建立蒙古汗国,被尊奉为“成吉思汗”(“拥有四海的君主”)。不久,成吉思汗率军进入新疆,把他征服的地方分封给次子察哈台,建立四大汗国之一的察哈台汗国。四大汗国中,元帝国即元朝居于宗主国地位,元朝皇帝被尊为“大汗 ”。与此同时,唐朝后期(9世纪中期)起从蒙古高原西迁到今天新疆地区的回鹘人的一支高昌回鹘,除了已经与当地原住民(属于白色人种)以及部分吐番人、契丹人融合,并于10世纪起改信伊斯兰教并译为“畏兀儿”之外,如今又吸收了蒙、汉、藏等民族成份,逐渐发展为近代维吾尔族。14世纪初期,察哈台汗国开始分裂为东、西两部。东部包括喀什、吐鲁番一带;西部以撒马尔罕为中心,统治帕米尔高原以西地区。今天的新疆绝大部分地区在东察合台汗国统治之下。
明朝建立后,西域即今新疆仍然在东察合台汗国统治之下。明朝中叶,东察合台汗国演变为叶尔羌汗国(1514-1678年),直到清朝初年才被由瓦剌演变而来的漠西蒙古所灭。所以,明朝时期,西域地区并没有直接归明朝中央政权管辖,但却在我国境内的少数民族蒙古族的一支统治之下。
众所周知,元朝设置宣政院管理西藏地区军政要务,这是西藏正式纳入我国版图的开始。元朝还在西藏直接建立地方军政机构,名为“宣慰使司都元帅府”,隶属于宣政院,并驻有军队,进行人口调查,派遣繇役,征收赋税。
明代称西藏为“乌斯藏”。洪武时,明朝在西藏设立两个都指挥使司,即乌斯藏都指挥使司及朵甘卫都指挥使司,又设有指挥使司、宣慰使司、招讨使司、万户府、千户所等机构,综理军民事务。永乐时,明朝还修了从雅州(今四川雅安)到乌斯藏的驿道,设置了驿站,大为便利了西藏与内地的交通。西藏盛行喇嘛教,喇嘛教分为许多派别,其中主要是红教和黄教。红教最先兴起,在元代势力很盛,成为西藏最大的教派。明朝永乐年间,青海藏族僧侣宗喀巴在西藏另创黄教。黄教兴起以后,红教就逐渐衰落下去。永乐时,宗喀巴的弟子释迦也失来京朝见,被封为“大国师”。宣德时,释迦也失再度来京,又被封为“大慈法王”,所以西藏不但从元朝起就是我国的正式领土,实行有效的统治,而且明朝时对西藏的管辖还进一步加强了。
元朝被推翻以后,元朝皇族退回蒙古草原,起初仍保持元朝国号,继帝位者仍称皇帝,历史上叫作“北元”。明朝初年,蒙古分裂为鞑靼、瓦剌和兀良哈三大部。鞑靼部居住在今鄂嫩河、克鲁伦河以及贝加尔湖一带。瓦剌部居住在今科布多河、额尔齐斯河和准噶尔盆地一带。兀良哈部居住在今兴安岭以东,松花江以西,呼伦湖以南,西剌木伦河以北。兀良哈部在洪武时归附明朝,明太祖朱元璋在其居地设置朵颜、福余、泰宁三卫指挥使司,任用其首领为指挥使。又封儿子朱权为宁王,镇守大宁,以控制兀良哈三卫。永乐七年(1409年),明政府设置奴儿干都指挥使司(简称奴儿干都司)管辖黑龙江、松花江、乌苏里江流域及库页岛的广大地区。从永乐九年(1411年)至宣德八年(1433年),明成祖及宣德皇帝先后派遣太监亦失哈等多次巡视奴儿干地区,并在特林修建永宁寺,先后立有《敕修永宁寺记》和《重建永宁寺记》两块石碑,记述了奴儿干都司创建的经过及亦失哈等来此巡视的情形。可见明朝对于东北地区也一直进行着管辖的。